Rede de modo padrão como um substrato neural da acupuntura: evidências, desafios e estratégia

Esse artigo foi publicado em 11 de fevereiro na Frotiers in Neuroscience sob o título “Default mode network as a neural substrate of acupuncture: evidence, challenges and strategy” onde Y, Zhang et al., buscaram sobre as respostas neurofisiológicas da Acupuntura e ainda seguem em estudo, pois como disseram, ainda estão longe de descobrir os efeitos diretos de forma quantificada. O que eu achei mais interessante nesse estudo foi o fato que descreveram sobre as diferentes respostas aos diferentes estímulos das agulhas, de forma, a técnica usada, os pontos, tempo e quantidade de agulhas. Além de outra comprovação do uso de pontos como VB37, R8 e B60. Segue o estudo traduzido, boa leitura.

Legenda:
DMN – Rede de modo padrão

Default mode network as a neural substrate of acupuncture: evidence, challenges and strategy

A acupuntura é amplamente aplicada em todo o mundo. Embora os fundamentos neurobiológicos da acupuntura ainda permaneçam incertos, o acúmulo de evidências indica uma alteração significativa das atividades cerebrais em resposta à acupuntura. Em particular, as atividades das regiões do cérebro na rede de modo padrão (DMN) são moduladas pela acupuntura. DMN é crucial para manter a homeostase fisiológica e sua arquitetura funcional é interrompida em vários distúrbios. Mas como a acupuntura modula as funções cerebrais e se essa modulação constitui mecanismos centrais do tratamento com acupuntura, está longe de ser clara. Esta perspectiva integra a literatura recente sobre as interações entre a acupuntura e redes funcionais, incluindo o DMN, e propõe uma estratégia de pesquisa retro-translacional para elucidar os mecanismos cerebrais do tratamento com acupuntura.

Mecanismos cerebrais complexos da Acupuntura

A acupuntura, um componente importante da medicina tradicional chinesa, vem sendo praticada na China há mais de 3000 anos e hoje é amplamente aplicada em todo o mundo (Zhuang et al., 2013). Estudos mostraram que, para distúrbios como a dor crônica, os efeitos da acupuntura não podem ser totalmente atribuídos ao placebo (Vickers et al., 2012, 2018). Estudos de neuroimagem revelaram mudanças significativas na atividade cerebral em resposta à acupuntura, indicando possível contribuição do cérebro para seus efeitos.

Curiosamente, as respostas cerebrais aos estímulos da acupuntura abrangem uma ampla rede de regiões, envolvendo não apenas o processamento somatossensorial, mas também o afetivo e o cognitivo. Uma metanálise das atividades cerebrais associadas à estimulação por acupuntura revela ativação na rede cortical sensório-motora, incluindo a ínsula, tálamo, córtex cingulado anterior (CAC) e córtices somatossensoriais primários e secundários, e desativação na rede neocortical límbico-paralímbica, incluindo o córtex pré-frontal medial (mPFC), caudado, amígdala, córtex cingulado posterior (PCC) e para-hipocampo (Chae et al., 2013). Esses achados indicam respostas cerebrais multidimensionais à acupuntura. No entanto, a contribuição de cada dimensão para os efeitos da acupuntura é mal definida, carente de estudos.

Complexidade adicional decorre de diferenças entre vários paradigmas de acupuntura (Huang et al., 2012). Tais variações podem derivar de (mas não restrito a) manual versus eletro-acupuntura, eletro-acupuntura de diferentes frequências e intensidades de estimulação, acupuntura em diferentes pontos, respondedores versus não-respondedores de acupuntura e acupuntura em participantes saudáveis versus mórbidos (Han, 2003 ; Yi et al., 2011 ; Huang et al., 2012 ; Xie et al., 2013). Assim, respostas cerebrais comuns e específicas precisam ser esclarecidas entre essas condições para uma compreensão mais delicada e mecanicista da acupuntura.

Rede de modo padrão como um substrato neural da Acupuntura

Rede de modo padrão (DMN) é um sistema cerebral recentemente apreciado, que mostra forte atividade em repouso, mas desativa a atenção orientada externamente (Buckner et al., 2008 ; Northoff et al., 2010). A ressonância magnética funcional em estado de repouso identificou aglomerados importantes no DMN humano, incluindo mPFC, ACC, PCC, córtex frontal orbital, córtex temporal lateral, lobo parietal inferior, córtex retrosplenial e precuneus ( Buckner et al., 2008 ). Simultaneamente à atenuação do sinal no DMN, pode-se observar uma potenciação significante do sinal na rede de saliência (Napadow et al., 2009 ; Nierhaus et al., 2015), com a ínsula anterior iniciando a troca dinâmica entre essas redes intrínsecas (Bai et al., 2009).

Podemos notar que as regiões do cérebro dentro do DMN se sobrepõem em grande parte a regiões responsivas à acupuntura (Chae et al., 2013), o que leva à hipótese de que a acupuntura exerce efeitos através de sua modulação sobre o DMN (Otti e Noll-Hussong, 2012 ; Zhao et al., 2014). Além da ativação/desativação local, a conectividade funcional dentro e através da DMN também é modulada pela acupuntura (Dhond et al., 2008; Zyloney et al., 2010; Long et al., 2016; Shi et al., 2016). Mais importante, a desativação do DMN induzida pela acupuntura é mais forte do que a acupuntura simulada ou a estimulação tátil, mas atenuada ou revertida na direção se a dor aguda ocorrer durante a prática da acupuntura (Hui et al., 2010). Além disso, aumentar a “dose” de acupuntura, aumentando o número de agulhas ou a intensidade da estimulação com agulha, pode induzir uma modulação aumentada de DMN que persistiu mesmo após o término da estimulação com acupuntura (Lin et al., 2016).

Atividades de DMN interrompidas foram observadas em várias doenças, incluindo dor (Dhond et al., 2008; Kucyi et al., 2014; Alshelh et al., 2018), autismo (Kennedy e Courchesne, 2008), esquizofrenia (Bluhm et al., 2009), doença de Alzheimer (Sorg et al., 2007), depressão (Liston et al., 2014), transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (Norman et al., 2017), insônia (Yu et al., 2018), fadiga múltipla relacionada à esclerose (Jaeger et al., 2018) e transtorno de estresse pós-traumático (Sripada et al., 2012; Akiki et al., 2018). A dor lombar crônica está associada à menor conectividade no DMN, principalmente no córtex pré-frontal dorsolateral, CPFm, ACC e precuneus (Baliki et al., 2008 , 2014; Loggia et al., 2013; Ceko et al., 2015; Jiang et al., 2013, 2016; Alshelh et al., 2018). A acupuntura reverte essas mudanças quase aos níveis observados nos controles saudáveis, e as reduções na dor clínica estão correlacionadas com o aumento da conectividade com DMN (Li et al., 2014). Resultados semelhantes também são relatados em pacientes com ciatalgia crônica (Li et al., 2012). Em outro estudo sobre dor lombar aguda experimental (Shi et al., 2015), o estado de dor induz valores mais altos de homogeneidade regional no sistema límbico e no DMN, e a acupuntura proporciona ampla desativação no DMN, consistente com outras pesquisas, como descrito anteriormente. Além da dor, a acupuntura também foi avaliada em outros transtornos. Em pacientes com depressão, a acupuntura induz a ativação ampla do DMN posterior (Quah-Smith et al., 2013) e aumenta a conectividade funcional entre o PCC e o ACC bilateral (Deng et al., 2016). Em pacientes com AVC, foi observada uma interação inter-regional aumentada entre o ACC e o PCC, dois centros-chave do DMN, após a acupuntura (Zhang et al., 2014). Finalmente, a acupuntura atenua a conectividade DMN prejudicada observada em pacientes com doença de Alzheimer (Liang et al., 2014).

Se o DMN for geralmente afetado pela acupuntura, poderemos observar a modulação comum e específica do DMN por estimulação em diferentes pontos de acupuntura. Liu et al. realizaram eletroacupuntura em três pontos de acupuntura (VB37, B60 e R8) e observaram correlação consistentemente interrompida entre PCC e ACC, dois principais nós do DMN (Liu et al., 2009). No entanto, a estimulação desses três pontos produziu uma força de correlação diferente entre outros nós no DMN. Além disso, as regiões corticais visuais e o mPFC respondem especificamente à estimulação do VB37, enquanto o R8 está mais associado a mudanças de atividade na ínsula e no hipocampo (Liu et al., 2009). Esse padrão de modulação é consistente com a prática clínica de que o VB37 é um dos pontos importantes de acupuntura para doenças oculares, enquanto o R8 está relacionado a distúrbios ginecológicos, como a dor menstrual. Claunch et al. (2012) examinaram a especificidade e semelhança da resposta cerebral à acupuntura manual em IG4, E36 e F3, e encontraram grupos de desativação no mPFC, nos lobos medial parietal e temporal medial, mostrando uma convergência significativa de dois ou todos os três pontos de acupuntura. Para as diferenças, o IG4 predominou no cingulado pré-lingual e na formação do hipocampo, o E36 predominou no cingulado subgenual e o F3 predominou no hipocampo posterior e PCC. Similaridade e especificidade de respostas cerebrais para diferentes pontos de acupuntura, com regiões DMN como centros cruciais, também são relatadas por uma série de estudos sobre PC6, PC7 e VB37 (Bai et al., 2010; Ren et al., 2010; Feng et al., 2011).

Uma estratégia de retradução para pesquisas futuras

Apesar dessas observações correlativas, falta evidência direta para validar causalmente o DMN como um substrato neural da acupuntura: a modulação do DMN pela acupuntura poderia refletir apenas as consequências indiretas de outros efeitos terapêuticos mais específicos, ou mesmo alguns subprodutos insignificantes da estimulação. A complexidade adicional decorre do fato de que as alterações do DMN na acupuntura podem ser diretamente direcionadas pela aferência somatossensorial da acupuntura (isto é, intensidade de estimulação ou sensação de qi) ou indiretamente causada por processos afetivos ou cognitivos relacionados ao efeito terapêutico. Deve-se ter cautela para diferenciar entre esses mecanismos usando a metodologia sham de acupuntura. De fato, permanece um tremendo desafio elucidar causalmente os mecanismos cerebrais da acupuntura. Na primeira instância, mecanismos de ambas as redes cerebrais fisiológicas e patológicas ainda estão sob investigação, antes de sobrepormos a estimulação da acupuntura acima deles. Por exemplo, a arquitetura molecular e celular do DMN está longe de ser clara, apesar da descoberta de redes semelhantes da DMN em animais de laboratório (Hayden et al., 2009; Popa et al., 2009; Northoff et al., 2010; Lu et al., 2012; Sforazzini et al., 2014) e alguns achados mecanísticos pilotos (Nair et al., 2018; Turchi et al., 2018; Yang et al., 2018). De fato, os mecanismos de acupuntura, dor e outros processos neurais não poderiam ser totalmente esclarecidos sem o entendimento desses substratos de rede, uma vez que a mesma região cerebral poderia participar de processos distintos através de diferentes microcircuitos (Zheng et al., 2017; Jiang et al., 2018). Além disso, a acupuntura pode exercer seus efeitos em vários níveis, desde locais de estimulação local até centros superiores no cérebro. Por exemplo, a adenosina liberada localmente em locais de acupuntura é suficiente para induzir analgesia (Goldman et al., 2010; Takano et al., 2012), em cujo caso mudanças na atividade cerebral podem refletir apenas respostas secundárias desse mecanismo periférico. No entanto, o ACC e outras regiões do cérebro têm um papel crucial em pelo menos algumas formas de analgesia induzida pela acupuntura (Yi et al., 2011). É um desafio diferenciar entre mecanismos cerebrais causais de estimulação de acupuntura e respostas secundárias de efeitos periféricos.

Apesar desses desafios, novas técnicas, especialmente aquelas voltadas para circuitos neurais, estão se tornando disponíveis para resolver o problema. Propomos uma estratégia retro-translacional envolvendo vários passos experimentais fundamentais para a verificação científica dos mecanismos cerebrais da acupuntura, incluindo o possível papel do DMN ou outras redes funcionais.

Primeiro, a arquitetura das redes neuronais funcionais requer elucidação nos níveis neuronais e moleculares. Tomando o DMN como exemplo, o conceito de modo padrão se origina de estudos de neuroimagem baseados primariamente no metabolismo do oxigênio no sangue, que reflete apenas indiretamente as atividades neuronais. Os últimos anos testemunharam vários estudos intrigantes ligando os sinais dependentes de oxigênio no sangue a medidas eletrofisiológicas dos conjuntos neuronais, especialmente oscilações neuronais de alta frequência na banda gama (Niessing et al., 2005; Scholvinck et al., 2010). As principais regiões do cérebro no DMN reveladas a partir de estudos de neuroimagem em humanos podem ser confirmadas primeiro com in vivogravação eletrofisiológica multicanal em modelos animais de comportamento livre, aproveitando a avaliação precisa das interações inter-regionais e seus correlatos comportamentais (Li et al., 2017). Substratos neuronais e moleculares dessas redes poderiam ser examinados com técnicas farmacológicas e genéticas. Atenção especial pode se concentrar em moléculas associadas à atividade e ao metabolismo, como adenosina trifosfato, adenosina e neuroesteroides (Goldman et al., 2010; Zhang et al., 2016 , 2017).

Com as mesmas técnicas, as respostas cerebrais multidimensionais de vários paradigmas de acupuntura poderiam ser avaliadas tanto na rede neuronal quanto nos níveis de célula única. Esses estudos de “mapeamento” em animais complementariam estudos de neuroimagem em humanos e formariam a base para a verificação causal. Métodos computacionais, incluindo reconhecimento de padrões e aprendizado de máquina, mostrariam sua força na diferenciação de respostas cerebrais comuns e específicas entre vários paradigmas estimulantes e para isolar características eletrofisiológicas fundamentais.

Finalmente, e mais importante, técnicas intervencionistas como a optogenética e a quimiogenética (opto- and chemo-genetics) são necessárias para verificar causalmente os mecanismos moleculares e neuronais das redes funcionais, os efeitos de acupuntura sobrejacentes e a contribuição das diferentes dimensões das respostas cerebrais aos efeitos da acupuntura. O prosencéfalo basal tem sido sugerido como subjacente às atividades do tipo DMN em roedores (Nair et al., 2018; Turchi et al., 2018), mas evidências causais para essa hipótese ainda estão ausentes. Da mesma forma, a contribuição causal das alterações da atividade cerebral na acupuntura também está ausente. Essas técnicas finalmente demonstrariam a contribuição causal das mudanças na atividade do DMN para os efeitos da acupuntura.

Com esta estratégia, pode-se elucidar os mecanismos cerebrais da acupuntura em modelos animais. Este conhecimento poderia então ser usado para melhorar futuros estudos de acupuntura em humanos.